Heroes Studie: Maßgeschneiderte Therapie in der personalisierten Onkologie basierend auf dem Nachweis von DNA-Fragmenten der Brustkrebserkrankung im peripheren Blut.
Trastuzumab-Deruxtecan bei frühen Brustkrebspatientinnen mit molekularem Rückfall.
Wir haben es uns zum Ziel gesetzt, Tumorspuren im Blut durch eine adjuvante Therapie zu reduzieren und somit das Risiko einer Metastasierung zu minimieren.
Für einen Studieneinschluss in die HERoes Studie ist die Teilnahme an der SURVIVE Studie verpflichtend [Link]
Überblick
Trotz aller aktuellen adjuvanten Behandlungsstrategien erleiden etwa 20 % aller PatientInnen mit primärem Brustkrebs einen Rückfall. Das Rückfallrisiko beträgt annähernd 100%, wenn im Blut kleinste Tumorbestandteile (sog. ctDNA) gefunden wurden.
Im Vergleich zu aktuellen Behandlungsstrategien verfügt T-DXd über einen neuartigen zytotoxischen Wirkmechanismus, bei dem ein Chemotherapiebestandteil in die Krebszellen transportiert wird. Es wirkt bei PatientInnen mit metastasierter Brustkrebserkrankung bei hohem und niedrigem HER2-Status (positiv und low). Ob es auch wirkt, wenn nur kleinste Bestandteile der Tumorerkrankung gefunden werden (ctDNA), soll die SURVIVE HERoes Studie zeigen.
Studiendesign
Zu Beginn Ihrer Studienteilnahme erfolgt eine zufällige Zuteilung (Randomisierung 2:1) in einen von 2 Studienarmen (Standardarm versus Interventionsarm).
- Interventionsarm: Trastuzumab-Deruxtecan (i.v. 5,4 mg/kg, q3w) + endokrine Therapie (wenn Hormonrezeptor-positiv) für 16 Zyklen oder bis zum Rückfall, falls früher.
- Standardarm: Kontinuierliche Behandlung nach Wahl des Arztes (kann endokrine Behandlung, CDK4/6-Hemmung, T-DM1, Olaparib, Trastuzumab, Pertuzumab, Capecitabin oder Neratinib umfassen). Auch Patientinnen während der adjuvanten Nachsorge ohne aktuelle Behandlung sind zugelassen.
Wie lange dauert die Studie?
Die gesamte Studiendauer pro PatientIn beträgt 2 Jahre.
1 Jahr Interventionsphase + 1 Jahr Nachbeobachtungsphase
Der Behandlungszeitraum beginnt mit Studieneintritt und die Probanden erhalten entweder das zugewiesene Studienmedikament (T-DXd) für insgesamt 16 Behandlungszyklen oder die Standardbehandlung für die Dauer der Behandlungsphase (48 Wochen). Für Teilnehmer im Standardarm ist kein Therapiewechsel notwendig, sondern die jeweilige Therapie kann beibehalten werden. Wenn die Patienten die adjuvante Therapie bereits abgeschlossen haben oder nicht benötigen, erfolgt lediglich eine Beobachtung.
Während des Behandlungszeitraums werden regelmäßige ctDNA-Untersuchungen durchgeführt (alle 3 Monate). Aufgrund der durch die positive ctDNA bestimmten Hochrisikokonstellation bei der Entwicklung radiologisch sichtbarer Fernmetastasen werden während des interventionellen Teils der Studie alle 3 Monate Staging-Untersuchungen (CT-Scan von Brust und Bauch) durchgeführt, d. h. im 3./6./9./12./15./18./24. Monat.
Gleiche Visiten für beide Arme:
- Screening
- Baseline
- Interventionsphase alle 3 Monate
- Safety Follow Up
- Disease-Follow Up alle 3 Monate
- Insgesamt 9 Blutentnahmen: 1 Basisvisite und 8 Studienvisiten am Zentrum
- Erhebung der Lebensqualität zur ersten Basisvisite, dann alle 6 Monate
Kommt eine Studienteilnahme für mich in Frage?
Gesamtstudienlaufzeit: 7 Jahre
Rekrutierungszeitraum: 5 Jahre
Individuelle Studienlaufzeit für PatientInnen: 2 Jahre (1 Jahr Behandlung/ 1 Jahr Nachbeobachtung)
Im Anschluss geht die Nachbeobachtung in der SURVIVE-Studie weiter. Alle SURVIVE-Untersuchungen werden in der SURVIVE HERoes Studie weitergeführt, Sie werden also nicht weniger untersucht.
Einschlusskriterien
- Schriftliche Einverständniserklärung zu allen Studienverfahren gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen vor Beginn spezifischer Protokollverfahren.
- Frauen oder Männer, ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre alt.
- Invasives Brustkrebskarzinom, wie durch lokale Pathologie festgestellt, das entweder:
a. HER2-positiv ist, definiert als ein Immunhistochemie-Score (IHC) von 3+ und/oder positiv durch In-situ-Hybridisierung (ISH) (wie in den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists [ASCO-CAP] von 2018 definiert)
b. HER2-low ist, definiert als ein Immunhistochemie-Score (IHC) von 1+ oder ein Immunhistochemie-Score (IHC) von 2+ mit einer obligatorischen negativen In-situ-Hybridisierung (ISH), wie in den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists [ASCO-CAP] von 2018 definiert. - Vollständige Resektion des Tumors mit Resektionsrändern frei von invasivem Karzinom (R0).
- Teilnahme an der SURVIVE-Studie und Nachweis eines molekularen Rückfalls.
- Kein Nachweis eines metastatischen Rückfalls, wie durch einen CT-Scan (Abdomen/Brust) und einen SPECT-Knochenscan festgestellt, die innerhalb von 8 Wochen vor der Randomisierung (M0) durchgeführt werden müssen.
- Abschluss der Operation, (neo-)adjuvanten Chemotherapie (falls zutreffend) und Strahlentherapie (falls zutreffend, je nachdem, was zuletzt erfolgte) mindestens 6 Monate vor der Randomisierung.
- Die adjuvante/postneoadjuvante Behandlung mit Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1, Capecitabin, Pembrolizumab und Olaparib muss bei der Randomisierung in Arm A (Behandlung mit Trastuzumab Deruxtecan) abgesetzt werden. Die Auswaschphasen (siehe Tabelle 2) müssen eingehalten werden. Eine endokrine Therapie (z. B. Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol, Fulvestrant oder Exemestan) kann gleichzeitig mit der Behandlung mit Trastuzumab Deruxtecan verabreicht werden.
- Bekannter HR-Status gemäß lokaler Laboruntersuchung, wie in den ASCO-CAP-Richtlinien definiert (≥1 %): HR-positiver Status definiert durch entweder positiven Östrogenrezeptor (ER) und/oder positiven Progesteronrezeptor (PR)-Status. HR-negativer Status definiert durch sowohl bekannten negativen ER als auch bekannten negativen PR.
- Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 beim Screening.
- Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung, wie in der folgenden Tabelle beschrieben. Die Kriterien für die Organ- und Knochenmarkfunktion müssen auch erfüllt sein, wenn die Laboruntersuchungen innerhalb von 3 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 wiederholt werden. Transfusion (rote Blutkörperchen oder Blutplättchen) oder die Verabreichung von G-CSF ist innerhalb von 2 Wochen vor dem Tag, an dem die Knochenmarkfunktion beurteilt wird, nicht zulässig.
- Angemessene Auswaschphase der Behandlung vor der Randomisierung
• Größere Operation ≥ 4 Wochen
• Strahlentherapie einschließlich stereotaktischer Strahlentherapie der Brust ≥ 4 Wochen
• Chemotherapie gegen Krebs [Immuntherapie (nicht auf Antikörpern basierende Therapie)], Retinoidtherapie,
• außer Hormontherapie ≥ 3 Wochen
• Antikörperbasierte Krebstherapie ≥ 4 Wochen
• Zielgerichtete Wirkstoffe und kleine Moleküle ≥ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Cloroquin / Hydrochloroquin ≥ 2 Wochen - Weibliche Probanden: Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind.
- Männliche Probanden: Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 4 Monate nach der letzten IMP-Dosis ein Kondom mit Spermizid verwenden.
Ausschlusskriterien
- Brustkrebs im Stadium IV (metastasiert).
- Patienten mit einer Vorgeschichte einer sekundären primären Malignität sind mit folgenden Ausnahmen nicht teilnahmeberechtigt:
– ipsi- oder kontralaterales nicht-invasives Brustkrebs (DCIS)
– andere, kurativ behandelte In-situ-Erkrankungen
– angemessen behandeltes nicht-melanozytäres Hautkarzinom - Vorherige Behandlung mit T-DXd.
- Die Kombination von T-DXd mit anderen Krebsbehandlungen ist nicht zulässig, mit Ausnahme einer endokrinen Therapie.
- Leiden unter Substanzmissbrauch oder anderen Erkrankungen wie klinisch signifikanten Herz- oder psychischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme der Versuchsperson an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen könnten.
- Patienten mit einer Krankengeschichte von Herzinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Exposition gegenüber der Studienintervention, symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association Klasse II bis IV), Probanden mit Troponinspiegeln über ULN beim Screening (wie vom Hersteller definiert) und ohne myokardiale Symptome sollten vor der Aufnahme eine kardiologische Konsultation erhalten, um einen MI auszuschließen.
- Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF) auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer) basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen 12-Kanal-EKGs beim Screening.
- Anamnese von (nicht infektiöser) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, aktuelle ILD/Pneumonitis oder bei denen der Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
- Unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
- Aktive primäre Immunschwäche, bekannte unkontrollierte aktive HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.
a. Patienten mit positivem Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
Die Probanden sollten vor der Randomisierung auf HIV und Hepatitis getestet werden, wenn dies durch lokale Vorschriften vorgeschrieben ist. - Lungenkriterien:
a. Lungenspezifische interkurrente klinisch signifikante Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen (z. B. Lungenembolien innerhalb von drei Monaten nach Studienbeginn, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw.)
b. Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder Entzündungserkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose usw.), bei denen zum Zeitpunkt des Screenings eine Lungenbeteiligung dokumentiert ist oder ein Verdacht darauf besteht. Alle Einzelheiten der Erkrankung sollten im eCRF für Patienten aufgezeichnet werden, die in die Studie aufgenommen werden.
c. Vorherige Pneumonektomie (vollständig) - Teilnehmer mit einer früheren oder überstandenen HBV-Infektion sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn sie alle der folgenden Kriterien erfüllen:
a. HBsAg (-) (für > 6 Monate ohne antivirale Behandlung),
b. Anti-HBc (+) (IgG oder Gesamt-Ig),
c. HBV-DNA nicht nachweisbar,
d. Leberarchitektur normal (keine Leberpathologie, einschließlich fehlender Zirrhose oder Fibrose bei vorheriger Bildgebung oder Biopsie,
e. Keine HCV-Koinfektion oder Vorgeschichte einer HCV-Koinfektion.
f. Zugang zu einem lokalen Hepatitis-B-Experten während und nach der Studie.
Diese Teilnehmer sollten engmaschig auf eine HBV-Reaktivierung überwacht werden. - Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente Adenovirusimpfstoffe gelten nicht als abgeschwächte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Trastuzumab Deruxtecan.
Hinweis: Patienten, die in die Studie aufgenommen werden, sollten während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis IMP keinen Lebendimpfstoff erhalten. - Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 1 oder Ausgangswert abgeklungen sind.
Hinweis: Probanden können mit chronischen, stabilen Toxizitäten vom Grad 2 (definiert als keine Verschlechterung auf > Grad 2 für mindestens 3 Monate vor der ersten Exposition gegenüber der Studienintervention und Behandlung mit Standardbehandlung) aufgenommen werden, die der Prüfer als mit einer früheren Krebstherapie zusammenhängend erachtet, wie:
a. Chemotherapie-induzierte Neuropathie
b. Müdigkeit
c. Resttoxizitäten aus einer früheren immunonkologischen Behandlung: Endokrinopathien Grad 1 oder 2, darunter:
i. Hypothyreose/Hyperthyreose
ii. Typ-1-Diabetes
iii. Hyperglykämie
iv. Nebenniereninsuffizienz
v. Adrenalitis
vi. Hypopigmentierung der Haut (Vitiligo) - Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen die Studienbehandlung oder einen der sonstigen Bestandteile des Studienmedikaments.
- Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper.
- Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen.
Endpunkte
Gesamtüberleben (Overall Survival): Vergleich des Gesamtüberlebens nach 5 Jahren zwischen Standardnachsorge und intensivierter Nachsorge.
Sekundäre Endpunkte
Zusätzlich werden noch weitere Endpunkte untersucht.
- Invasives krankheitsfreies Überleben (IDFS) / Sekundärer Endpunkt von besonderem Interesse
- Fernes krankheitsfreies Überleben (DDFS)
- Fernes rezidivfreies Überleben (DRFS)
- Brustkrebsspezifisches Überleben (BCSS)
- Invasives brustkrebsfreies Überleben (IBCFS)
- ctDNA Clearance (also Abfallen der kleinen Tumorbestandteile) nach 12 Monaten
- Lebensqualität (QoL)
- Sicherheit und Verträglichkeit von T-DXd
Kontakt
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Prof. Dr. Wolfgang Janni |
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| Dr. Kerstin Pfister Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ulm |
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Studienkoordination
Natalie Uhl
Tel.: +49 (0) 731 500 – 58652/-58520
Universitätsfrauenklinik Prittwitzstr. 43
89075 Ulm (Michelsberg)
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Forca Mehmeti
Tel.: +49 (0) 731 500 – 58536
Universitätsfrauenklinik Prittwitzstr. 43
89075 Ulm (Michelsberg)
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Astra Zeneca
Drittmittelfinanzierung: Die Studie wird von Astra Zeneca GmbH finanziert. Das Prüfmedikament TDX-d wird von Astra Zeneca GmbH zur Verfügung gestellt.
| Universitätsfrauenklinik Ulm Studienzentrale Prittwitzstraße 43 D-89075 Ulm Germany Phone: +49 (0) 731-500 58652 E-mail: heroes.studie@uniklinik-ulm.de |
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| Prof. Dr. Wolfgang Janni Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ulm Ärztlicher Direktor |
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Institut für Frauengesundheit (IFG) GmbH Erlangen
Universitätsstraße 21
91054 Erlangen
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Prof. Dr. rer. nat. Thomas Friedl Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ulm |
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Zentren.
Teilnehmende Zentren (tabellarisch)
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Navigation
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Ort |
PLZ
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Klinik/Praxis | offen/geplant |
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Ulm | 89075 | Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe | geplant |
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Erlangen | 91054 | Frauenklinik des Uni-Klinikums Erlangen | geplant |
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Heidelberg | 69120 | Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg | geplant |
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Hamburg | 20251 | Universitäts-Frauenklinik Hamburg-Eppendorf | geplant |
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Leipzig | 04103 | Universitätsklinikum Leipzig – Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde | geplant |
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Kempten | 87439 | Klinikum Kempten – Oberallgäu gGmbH Abteilung für Frauenheilkunde und Geburtshilfe | geplant |
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Berlin | 10117 | Charité Campus Mitte, BIH Charité Rahel Hirsch Center, Studienzentrum/Brustzentrum, Gebäude 2724 I Raum: 04106 | geplant |
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Essen | 45147 | Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe | Universitätsklinikum Essen | geplant |
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Potsdam | 14467 | Klinikum Ernst von Bergmann Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe | geplant |